Иматиниб

1 капсула содержит:
Действующее вещество: иматиниб 100,00 мг, в виде иматиниба мезилата 119,50 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 79,72 мг, коповидон 22,44 мг, кросповидон 26,92 мг, натрия стеарилфумарат 3,92 мг, кремния диоксид коллоидный гидрофобный 0,75 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,75 мг;
Оболочка капсулы: гипромеллоза 74,1836 мг, титана диоксид 1,2925 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,4747 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,0486 мг, чернила черные (шеллак, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный (Е 172)).

• Впервые выявленный Ph+ ХМЛ у детей и взрослых;
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
• Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
• Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
• Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
• СМ у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-KIT мутации или с неизвестным c-KIT мутационным статусом;
• ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;
• Неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО позитивные по c-KIT (CD 117) у взрослых пациентов;
• Адъювантная терапия ГИСО позитивных по c-KIT (CD 117) у взрослых пациентов;
• Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Внутрь.
Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 мг и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева составляет 600 мг в сутки.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева составляет 400 мг в сутки.
При СМ при отсутствии D816V Kit мутации рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева составляет 400 мг в сутки.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При СМ, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR рекомендуемая начальная доза 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.
При ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО позитивных по c-KIT (CD 117) рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе на лечение возможно увеличение суточной дозы с 400 мг в сутки до 600 мг в сутки или 800 мг в сутки.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб-Тева следует прекратить.
При адъювантной терапии ГИСО позитивных по c-KIT (CD 117) рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность лечения не установлена.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатическая выбухающей дерматофибросаркоме у взрослых рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева составляет 800 мг в сутки.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени: поскольку иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени, у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени препарат Иматиниб-Тева следует применять в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек:почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб-Тева следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости препарата Иматиниб-Тева начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого возраста:у пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата: при развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и повышении активности печеночных трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5-ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2,5-ВГН.
Терапию препаратом Иматиниб-Тева возобновляют с более низкой суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения):при возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При СМ и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл рекомендуется:
1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет-1500/мкл и тромбоцитов-75000/мкл;
2. возобновить лечение препаратом в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная суточная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2), злокачественных ГИСО, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл рекомендуется:
1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет-1500/мкл и тромбоцитов-75000/мкл;
2. возобновить лечение препаратом в дозе, применяемой до прерывания терапии.
3. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 300 мг/сут (у детей - 260 мг/м2/сут).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить суточную дозу препарата до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить суточную дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет не менее 1000/мкл и тромбоцитов не менее 20000/мкл; затем возобновить лечение препаратом в суточной дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов 1000/мкл и/или числа тромбоцитов 50000/мкл рекомендуется:
1. отменить препарат до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет-1500/мкл и тромбоцитов-75000/мкл;
2. возобновить лечение препаратом в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 400 мг.

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. Сообщалось о передозировке иматиниба в спонтанных сообщениях и литературных источниках. В целом исход случаев передозировки иматиниба был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).
Симптомы передозировки у взрослых в зависимости от дозы, следующие: при приеме иматиниба в дозах 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.
При применении иматиниба однократно в дозе 6400 мг (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности печеночных трансаминаз.
При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.
Симптомы передозировки у детей и подростков: у ребенка мужского пола в возрасте 3-х лет при приеме иматиниба однократно в дозе 400 мг отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае у ребенка мужского пола в возрасте 3 лет при приеме иматиниба однократно в дозе 980 мг наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.
Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Антидот к иматинибу неизвестен.

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
- до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;
- до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;
- до 18 лет по остальным показаниям.
С осторожностью: пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент СYP3A4, сильными индукторами изофермента СYP3A4; c препаратами, являющимися субстратами изофермента СYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел -Взаимодействие с другими лекарственными препаратами-).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Контрацепция: пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом. Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1 % в год.
Беременность: применение препарата во время беременности противопоказано. В исследованиях на животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития детей пациенток, принимавших иматиниб во время беременности.
Грудное вскармливание: как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с грудным молоком. Отношение концентрации в грудном молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизменного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10 % от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных, во время терапии препаратом пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания.
Влияние на фертильность: в исследованиях на животных не было выявлено нарушения фертильности. Исследований влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата в клинических исследованиях испытывали те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) (10 %), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, мышечные судороги, костно-мышечная боль, кожная сыпь, повышенная утомляемость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ были легко или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с явлениями, связанными с препаратом, потребовалась 2-5 % пациентов.
Профиль безопасности при применении иматиниба у взрослых и детей с лейкозами был схожим.
Отличие профиля безопасности препарата при применении при ХМЛ и солидных опухолях заключалось в более частой и более выраженной миелосупрессии у пациентов с ХМЛ и в развитии желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений у пациентов с солидными опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания. Миелосупрессия, явления со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба по показанию ХМЛ и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ.
Другие НЛР со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к применению. Другими серьезными НЯ, отмеченными при применении иматиниба, которые возможно имеют причинно-следственную связь с препаратом, являются гепатотоксичность, острая печеночная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.
В зависимости от степени выраженности НЯ возможно возникновение необходимости в коррекции дозы препарата, вплоть до его отмены в крайне редких случаях.
При проведении клинических исследований препарата у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции (НР), перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения (в порядке уменьшения): очень часто (1/10), часто (1/100, 1/10), нечасто (1/1000, 1/100), редко (1/10 000, 1/1000), очень редко (1/10 000) в том числе отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; редко - гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, снижение либидо, тревога; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии; нечасто - мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких; редко - аритмия, фибрилляции предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.
Нарушения со стороны сосудов: часто - приливы4, кровоизлияния4; нечасто - артериальная гипертензия, гематомы, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6; часто - метеоризм, вздутие живота, гастро-эзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - желтуха гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/ гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечный спазм и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто - боль в груди, общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - увеличение массы тела; часто - снижение массы тела; нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 - Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
2 - Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями ЖКТ.
3 - НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения - 1 год).
4 - Приливы наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
5 - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами ХМЛ в хронической фазе.
6/7 - Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
8 - Костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
9 - Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.
При применении иматиниба в дополнительных клинических исследованиях, а также в пострегистрационной клинической практике отмечались следующие НР, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100-1/10), нечасто (1/1000-1/100), редко (1/10000-1/1000), очень редко (1/10000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о НР поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).
Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна-реактивация вируса гепатита В.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны сердца: редко - перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбоз/эмболия; очень редко-анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли, перфорация ЖКТ2; редко-дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко-лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), псевдопорфирия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия; замедление роста у детей.
Нарушения со стороны половых органов и /молочных желез: очень редко кровотечения из кисты желтого тела/яичника.
1. Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
2. Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.
Описание отдельных НЛР: упациентов с ХМЛ, получавших терапию препаратом в течение длительного времени, очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли  (в т.ч. миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии.
Угнетение кроветворения:частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения препарата у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение:наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости:отеки являются частым НЯ при применении иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой - отек нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные НЯ, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как задержка жидкости и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов на поздних стадиях ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Эта же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство таких пациентов являлись лицами пожилого возраста (65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные НР:ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.
Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице, или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи, выраженность ее была незначительной, лечение не требовалось. Однако, в редких случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность кожной сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС) для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.
Гепатотоксичность:препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявляется и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Реактивация вируса гепатита В:случаи реактивации вируса гепатита В отмечены при терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы. В некоторых случаях при применении препаратов из этой группы отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печении или летальному исходу.
Гипофосфатемия:при применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3-ей и 4-ой степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa B, RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона в плазме крови. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена. В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось.
Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени выявлено у 19,1 % и 15,5 %; уменьшение содержания кальция в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени-у 5,1 % и 0,9 % пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника:небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление в ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия препарата. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, причиной которых могут являться метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).
Синдром лизиса опухоли:причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами риска.
Задержка роста у детей:отмечена задержка роста у детей, при применении иматиниба, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения препаратом.
Тяжелые НР со стороны дыхательной системы:тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НР, которые отмечались на фоне приема иматиниба, проявлялись в острой дыхательной недостаточности, легочной гипертензии, интерстициальной болезни легких и фиброзе легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной системы может усугублять тяжесть НР и состояния пациента.
Данные лабораторных тестов
Гематологические явления:пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях при применении иматиниба отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при использовании препарата в дозах-750 мг. Возникновение цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов (1,0-109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов (50-109/л) 3-ей и 4-ой степени была в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и в фазе акселерации (59% к 64% и 44% к 63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7 % для нейтропении и 8,9 % для тромбоцитопении). У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-ой степени (абсолютное количество нейтрофилов (0,5-109/л) и тромбоцитопения 4-ой степени (10-109/л) отмечены у 3,6 % и 1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления корректировались уменьшением дозы или временной отменой препарата, в редких случаях приводя к полной отмене терапии препаратом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-ей и 4-ой степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии препаратом.
У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-ей и 4-ой степени отмечены у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечными или внутриопухолевым кровотечением у некоторых из них. Нейтропения 3-ей и 4-ой степени отмечена у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, тромбоцитопения 3-ей степени-у 0,7 %. Не зарегистрировано тромбоцитопении 4-ой степени у пациентов данной категории. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели оставались стабильными.
Биохимические показатели:отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (<5 %) и концентрации билирубина (1 %) тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла 1 неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовала менее чем 1 % пациентов с ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови 3-ей и 4-ой степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8 % и 4,8 % случаев. Увеличение концентрации билирубина отмечено в менее чем 3% случаев.
Зарегистрированы также отдельные случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, приведшие к летальному исходу.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в данной инструкции, сообщите об этом врачу.

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
При обращении с препаратом следует избегать его попадания на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.
Дети и подростки: опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниями ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения препарата у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост тела у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях его задержки, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат.
Задержка жидкости: связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом, особенно у получающих препарат пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза и комплексом симптомов (плевральный выпот, хроническая сердечная и почечная недостаточность).
Контроль лабораторных показателей: при применении препарата отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временной отмене терапии или уменьшении дозы препарата.
Функция печени: при применении препарата рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы (АСТ, АЛТ), билирубин, щелочная фосфатаза). При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов (АЛТ, АСТ).
Нарушение функции почек: иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина 20 мл/мин) степени. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует снизить.
Гипотиреоз: поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью: следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после добавления к терапии системных ГКС, а также принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата.
У пациентов с миелодиспластическими/ миелопролиферативными заболеваниями: (МДС/МПЗ) и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений значений этих показателей от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Кровотечения из органов ЖКТ: пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях 3 фазы наблюдались кровотечения ЖКТ и кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев. В клинических исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались в 5,4 % случаев, а кровотечения из опухолевых очагов - в 2,7 % случаев. Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.
Синдром лизиса опухоли:вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
Тромботическая микроангиопатия:применение ингибиторов BCR-ABL тирозинкиназы, в том числе иматиниба было ассоциировано с развитием тромботической микроангиопатии. Если при применении иматиниба данные лабораторных и клинических анализов свидетельствуют о развитие тромботической микроангиопатии, терапию иматинибом следует прекратить до проведения оценки состояния пациента, включающей определение активности ADAMTS13 и определение содержания антител к ADAMTS13. В случае сочетания низкой активности ADAMTS13 и высокого содержания антител к ADAMTS13, следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.
Реактивация вируса гепатита В: у пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса на фоне и после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы. В некоторых случаях при применении препаратов этой группы отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печении или к летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как перед началом терапии иматинибом, так и пациентов, уже получающих терапию препаратом. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения препаратом, следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: некоторые побочные реакции препарата Иматиниб-Тева, такие как головокружение, нечеткость (затуманивание) зрения или сонливость, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим иматиниб, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Государственный реестр лекарственных средств;

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

Нозологическая классификация (МКБ-10);